细菌耐药防控为什么难

细菌是一大类肉眼不可见的微生物，可引起各类感染疾病。随着抗菌药物的广泛应用，细菌耐药性上升迅速，甚至出现几乎无药可用的“超级耐药菌”，严重影响细菌感染的临床预后，已成为危害人类健康的重大挑战。细菌耐药问题不仅关乎人类健康福祉，更涉及公共卫生治理、医药科技创新、全球协同合作等多个层面，与健康中国战略实施密切相关。耐药细菌主要危害哪类人群？细菌耐药性是如何形成和传播的？细菌耐药防控为何难度较大？应对细菌耐药为何需要多学科、跨领域密切协作才有望取得成效？

细菌耐药是一个全球性的问题。2025年世界卫生组织（WHO）发布全球细菌耐药监测报告提示，关键病原菌尤其是革兰氏阴性菌的耐药性持续上升，临床上常见的血流、尿路及胃肠道感染的一线抗菌治疗方案的有效性，正面临日益严峻的耐药性挑战。2023年，全球细菌感染中约1/6为耐药菌感染，其中东南亚和东地中海地区为1/3；2018至2023年间，超过40%的病原体—抗生素组合的耐药性呈上升趋势，年均增幅达5%—15%，严重影响经验性抗菌治疗，很多感染者不得不选用二线或者储备类抗菌药物。

我国的细菌耐药水平总体高于国际平均水平。但各类细菌的耐药情况存在差异，革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌）的耐药问题显著高于革兰阳性菌（如葡萄球菌）。例如，根据CHINET细菌耐药监测网2025年度报告，临床最常见病原菌大肠杆菌对第三代头孢菌素及喹诺酮类环丙沙星的全球耐药率均约为40%，我国分别为52%、62%；临床危害最为严重的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌及不动杆菌属的检出率，全球分别为15%、50%，我国分别为22%、66%。而在革兰阳性菌中，甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率，我国与全球水平相近；而万古霉素耐药屎肠球菌检出率，我国（8%）显著低于多数欧美国家（约50%），不过该菌检出率近3年在我国呈明显上升趋势，由3.2%升至8.2%。

耐药细菌的主要危害人群

耐药细菌正在医院内悄然流行。耐药菌感染的高发人群、传播特点与新冠、甲型流感等病毒性感染存在明显差异——新冠、甲流多在社区流行，易感人群包含健康人群；而耐药菌感染以医院发生为主，无时无刻地在病区传播。这类病菌容易侵袭免疫力低下、合并基础疾病的患者，例如心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病患者以及接受过大手术的人群，会加重原有病情，造成临床治疗难度加大、病死率升高。

耐药细菌感染是一个重要的致死因素。很多老年患者最后的病死原因并不是原发病，而是合并的耐药菌感染。例如脑中风患者，多数可以通过治疗痊愈出院，但这类患者因为往往伴有神志不清、运动障碍，需要留置多根导管（静脉导管、胃管、导尿管、气管插管等）、卧床及进食咳呛等原因，容易出现耐药菌感染，导致住院时间延长、医疗费用增多，甚至因为耐药菌感染导致死亡。

耐药菌感染加重疾病负担。研究显示，2021年全球因耐药菌感染直接死亡114万人，间接死亡471万人；1990年至2021年，70岁及以上老年人因耐药菌感染的病死率上升80%。我国在全球耐药菌直接、间接死亡病例中的占比高，分别为14%和15%。除直接增加医疗支出外，耐药菌感染还会造成巨大的间接经济损失。WHO警告称，耐药细菌不仅是一个医学问题，也是一个社会经济问题。

细菌耐药性的形成与播散

“适者生存”。细菌是地球的原住民，已在地球上生存了35亿年，大大早于人类的生存时间，现在的细菌是经历了无数次的“大浪淘沙”之后存活下来的；细菌群体庞大、繁殖快，每毫升液体培养基中可以有1000万个以上的细菌，每2小时可以繁殖10倍，因而细菌对环境的适应能力非常强，杀之不绝、灭之不净。

细菌耐药性是细菌为了逃避人类不断的追杀进化而来的。细菌感染的治疗主要采用抗菌药物杀灭致病细菌，进而治愈疾病。使用抗菌药物，细菌就会产生耐药性，人类再研发新的抗菌药用于治疗耐药菌感染，“耐药产生”与“新药研发”就像赛跑。近几十年，新药研发速度赶不上耐药菌产生速度，由此形成当前的窘境。20世纪40年代，人类发明了青霉素，那时的细菌对青霉素非常敏感，但很快就出现了耐药，之后研发了头孢菌素用于青霉素耐药细菌感染的治疗，后来头孢菌素又耐药了，然后开发了碳青霉烯类等更为高级的抗菌药，随之碳青霉烯类又耐药了，可以用的抗菌药物就大幅减少，这类细菌即被称为“超级耐药菌”（superbugs）。目前该态势仍处于“水涨船高”的恶性循环中。

细菌具有多种耐药的分子机制。从微观角度看，细菌对抗菌药物的耐药具有多个耐药机制：靶位改变，抗菌药物不能结合到细菌的作用靶位；灭活酶，细菌产生蛋白酶破坏抗菌药物的结构；膜孔蛋白关闭，抗菌药物不能进入细菌体内；外排泵启动，把进入菌体内的抗菌药泵出体外，这些机制最终都使抗菌药物不能起到杀菌作用。超级耐药菌往往同时具备多种耐药机制，因而对多种抗菌药物同时耐药，呈现“刀枪不入”的特点。

为何细菌耐药防控困难

细菌耐药是由于抗菌药物的使用，因此减少抗菌药物使用、推进抗菌药物合理应用，能够减少耐药菌产生，打破“用药—耐药—高级别抗菌药—超级耐药”的恶性循环。

少用抗菌药存在现实难点。抗菌药物使用有着严格适应证，只有诊断为细菌、真菌感染者方有使用抗菌药物的指征，非必要不应使用。但临床实践中，细菌感染的鉴别诊断难度较高。比如，发热是细菌感染最常见的临床表现，而病毒感染、风湿免疫性疾病、恶性肿瘤等同样可引起发热，有时难以区分。

合理应用抗菌药物存在难点。规范用好抗菌药物，是提升临床疗效、减少耐药菌产生的重要举措，但做到合理应用并不容易，需要掌握多个学科的知识，既要懂病（感染病）、懂菌（细菌），也要懂药（抗菌药物）。临床常见的细菌有上百种，抗菌药物有160余种，需要熟练掌握其特性并灵活应用。

疾病特点决定抗菌药物合理应用的复杂性。感染病的病原诊断（确定是什么病原体引起感染）对于抗菌药物的合理应用至关重要，但问题是细菌感染的病原诊断率低、细菌培养阳性率低，培养阳性者尚需排除细菌定植的可能，因而即使在三级医院，细菌病原的诊断率也不超过1/3，约2/3的细菌感染患者只能采用经验治疗。经验治疗容易出现广覆盖、过度使用抗菌药物的问题，是抗菌药物合理应用困难的一个重要原因。此外，对于较长疗程的重症感染，在治疗过程中，病原菌会出现变化，原来的细菌清除了会出现新的细菌，因而抗菌治疗也要跟着相应地改变。相对于病毒感染的“固定靶”，细菌感染是“移动靶”，抗菌治疗的难度就要大很多。

新的耐药机制不断出现。新抗菌药物上市后，往往很快就出现耐药，导致抗菌药物失效，这也影响了制药公司开发新抗菌药物的积极性，是新抗菌药物研发相对滞后的原因之一。

专业人才队伍存在短板。顾名思义，感染病应该主要在医院的感染科进行诊断与治疗，但由于多种因素所致，我国许多医院感染科主要诊治的病种为肝炎，细菌、真菌感染亚专科人员配置难以满足临床需求。而且细菌感染的诊治需要其他学科，特别是临床微生物、临床药理药学及医院感染管理科的支持和共同参与，以达到提高病原检出率、抗菌药物精准用药及防止耐药菌在医院播散的目标。

抗菌药物在食品动物领域的使用问题。抗菌药物不仅人在用，食品动物（畜牧业动物、水产品等）也在用。全球生产的抗菌药物中，约50％用于食品动物。抗菌药物主要通过饲料给药，造成鸡、猪等动物的细菌耐药率较高。动物携带的耐药菌可能通过粪便等排泄物污染环境，通过食品及水源等传播给人。另外，近年来养宠物的群体越来越大，宠物也会得感染病，需要使用抗菌药物，由于人与宠物接触紧密，耐药菌跨宿主传播风险随之升高。

遏制细菌耐药需要多学科跨领域合作

从上述分析可以看出，细菌耐药成因复杂、牵涉面广，遏制细菌耐药需要多学科、跨领域密切协作方能落地见效。我国先后于2016年、2022年由14个、13个部门（国家卫生健康委、科技部、农业农村部、教育部等）联合印发《遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）》《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》，统筹多方力量协同破解耐药难题，并从多个维度明确工作目标。

加强学科建设。国内不少医院未设置感染科，制约了感染性疾病尤其是耐药菌感染的诊疗工作。2016年，原国家卫生计生委印发《关于提高二级以上综合医院细菌真菌感染诊疗能力的通知》，要求二级以上综合医院在2020年以前设立以收治细菌真菌感染为主要疾病的感染病区或医疗组。但2026年调研显示，当前我国三级综合医院感染科设置占比仅58%，具备细菌真菌感染规范化诊疗能力的医院占比更低。由此可见，仍需进一步强化政策引导，推进医院感染科及细菌真菌亚专科建设，以更好应对细菌耐药问题。

重视人才培养。抗菌药物的合理应用与耐药菌的防治工作需要多学科的参与，但我国的人才储备明显不能满足临床需求。自2015年起，我国设立了“培立方”医学继续教育项目（培元、培英、培微及SHIP计划），分别培养细菌真菌感染临床医师、临床药师、临床微生物以及医院感染管理专业人才，在行业领域产生较大影响，至今已培养2.1万余名骨干队伍，但离临床需求尚有很大距离，需要通过多种形式、多个途径持续加强专业队伍的建设。

加强医院的抗菌药物合理应用及管理。依托临床科室（感染、呼吸、重症、血液等）与临床药学、临床微生物、医院感染管理科、医务管理部门的紧密协作，强化培训并结合信息化手段，持续提升抗菌药物临床合理应用与精细化管理水平，从而降低抗菌药物总体使用量，减少耐药菌的产生与传播。

鼓励微生物检测技术的研发。基于聚合酶链式反应、免疫层析技术、宏基因组测序技术等开发的细菌菌种及耐药性快速检测技术已逐步应用于临床感染病原诊断，有效提升病原检出阳性率、缩短检测周期，助力临床快速精准施治。但目前仍存在检测结果解读难度大、技术可及性不足、医保配套不完善等问题，有待后续持续优化解决。

支持新型抗菌药物的研发及临床应用。近10年，国内上市新抗菌药物14个，其中半数对临床最为棘手的碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌具有抗菌活性。此外，国内科研机构及企业研发新抗菌药物也越来越活跃，在上述14个抗菌药中，有2个是我国原创的抗菌新药，另有数个已完成或正在进行Ⅲ期临床试验，这些抗菌新药的研发及上市为耐药菌感染的治疗提供更多选择，有助于降低耐药菌的发生率。与其他类别新药相比，抗菌新药上市后，还面临更多的管理问题，比如抗菌药物进医院的35/50品规数限制，即二级、三级医院抗菌药准入上限分别为35个、50个品种，意味着三级医院可采购品种不足现有上市量产品种的三分之一，影响了抗菌新药的临床可及性，也将影响科研机构及企业对创新抗菌药物的研发热情。从临床需求与耐药发生机制来看，临床抗菌药物的多元化使用，有助于降低抗菌药物选择压力，减少耐药菌暴发流行。

规范食品动物领域抗菌药物使用。我国已开展多项相关治理工作，但仍有多方面可以加强，包括完善食品动物抗菌药物使用的法规（如禁止人用抗菌药物用于动物、严格管控抗菌药物饲料添加等），强化监督执法。研发及应用非抗菌药物的饲料添加剂。

开展多元化科普宣传。依托各类媒体持续宣传后，我国公众合理使用抗菌药物的意识已有明显提升，但儿童无指征使用抗菌药物（多见于病毒感染时误用抗菌药物）等现象依然存在。可配合WHO每年11月开展的世界提高抗微生物药物耐药性认识周，通过科普文稿、宣传短视频等多种形式开展宣教，推动合理用药知识广泛普及。

（作者系复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长）