“重启”成年大脑有了新希望

全球现有数亿人受到阿尔茨海默病、卒中后遗症等疾病的困扰，与此同时，神经可塑性下降或神经回路失调也伴随着他们。如何“重启”成年大脑的可塑性，是神经科学领域的热点与难点。

近日，发表在国际知名学术期刊《自然》上的多篇研究文章带来了突破性发现：大脑中星形胶质细胞分泌的CCN1蛋白，是维持成年大脑神经回路稳定的“关键锁”。这项研究为脑损伤修复、神经退行性疾病治疗提供了全新靶点，让大脑功能“按需调节”成为可能。

被“忽视”的胶质细胞其实很有用

哺乳动物的大脑包含两种主要细胞：神经元（神经细胞）和神经胶质细胞，两者数量大致相当。长期以来，人们认为只有大脑中的神经元才是最重要的细胞，其他细胞如星形胶质细胞并没有太大作用，顶多能够支持神经元工作。

最初，人们对神经元的机制和作用了解得比较多。无数神经元通过神经递质的传递实现神经功能，如思考、运动等。当神经元被激活时，生物电信号会以闪电般的速度沿细胞传导，促使突触（神经元之间，或神经元与其他细胞如肌肉、腺体之间传递信息的特殊连接结构）释放化学神经递质。其中，一些神经递质如谷氨酸会兴奋邻近神经元，另一些递质如γ-氨基丁酸会抑制邻近神经元。而与神经元相比，神经胶质细胞尤其是星形胶质细胞似乎没有电活动。

后来不断有研究发现，星形胶质细胞其实具有塑造人类行为、记忆，并维护大脑健康的作用。在光学显微镜下，星形胶质细胞呈星形，延伸到神经元和大脑微小血管之间。它们能根据神经元活动信号调节血管血流量，并从血液中提取氧气和其他生命必需分子输送给神经元；能清除突触周围的代谢废物，调节突触间隙的离子浓度；还能摄取神经元周围的谷氨酸，以防止兴奋性回路过度激活，然后分解这种神经递质，并反馈给神经元。

当光学显微镜发展到电子显微镜时，星形胶质细胞与神经元之间的密切联系得到了更好的揭示。星形胶质细胞除了星形的核心结构外，还具有复杂的分支结构，延伸出称为小叶的微小精细结构，宽度仅几十纳米。在这样的分辨率下，占所有脑细胞1/4的星形胶质细胞看起来就像是浓密的球体，填满了神经元之间的所有可用空间，彼此并不重叠。

在人类大脑中，单个星形胶质细胞可连接数十万个突触，而不同大脑区域存在着不同类型的星形胶质细胞。这意味着星形胶质细胞是通过改变突触周围环境来微调神经递质并产生生理功能的。例如，科学家发现，当小鼠学会在哪里能找到水并获得奖励时，其大脑星形胶质细胞中的钙离子浓度会逐渐增加；但当小鼠在新环境中找水不得要领时，钙离子浓度就不会增加。这表明，小鼠大脑中的星形胶质细胞通过调节钙离子浓度来参与空间定位。

分泌蛋白“稳定”脑神经回路

最新研究发现，星形胶质细胞的一些重要功能是通过分泌CCN1蛋白来完成的。美国索尔克生物研究所的尼古拉·阿伦团队对小鼠和人的试验结果显示，星形胶质细胞及其分泌的CCN1蛋白是稳定大脑视觉皮层回路的一个重要因素。

CCN1蛋白是一种分泌型细胞分泌的外基质蛋白，可与细胞质膜和细胞外基质的许多组分结合，在细胞增殖、迁移、血管生成、伤口愈合和组织修复等多种生理过程中发挥着关键作用，它通过与细胞表面受体结合来调控细胞功能，与多种疾病（如炎症、癌症）的发生发展密切相关。

阿伦团队的研究首先证实了CCN1蛋白是星形胶质细胞分泌的，其次发现该蛋白是大脑神经回路的“稳定剂”。

小鼠视觉皮层的神经感觉回路已被证明是记忆、运动等的中枢之一，因此，研究人员以小鼠视觉皮层为模型，采用转录组分析、电生理记录和活体钙成像技术对小鼠进行研究。他们首先对比了出生后28天处于高可塑性关键期的小鼠（类似人类幼儿期）与出生后120天处于高稳定性成年期（类似人类成年期）的小鼠星形胶质细胞的基因表达，发现CCN1蛋白的表达量在成年期显著升高。但是，当通过暗饲养（小鼠出生后完全避光饲养，以促成幼鼠多个感觉皮层突触形成减缓，从而延长可塑性）或单眼剥夺（一只眼被遮住或看到的是经过处理后的画面，另一只眼看到的是周围环境或视频画面，以诱导可塑性）等方式激活小鼠大脑可塑性时，CCN1蛋白的表达会明显下降。这种现象提示，CCN1蛋白可能与神经回路稳定直接相关。

进一步的分析表明，CCN1蛋白是一种多功能分子，主要通过与特定的整合素结合来发挥作用。整合素是一类位于细胞表面的跨膜受体蛋白，由α和β亚基组成，扮演着细胞与细胞外基质之间的桥梁角色，介导细胞黏附、迁移、增殖、分化并进行双向信号传导，对维持组织完整、免疫反应、神经再生至关重要。

CCN1蛋白主要与αVβ3/αVβ5整合素结合，同时调控神经元、少突胶质细胞、小胶质细胞。它与整合素结合会降低兴奋性神经元突触前递质释放频率，减少不必要的连接；对于抑制性神经元，则促进其神经周网形成，增强抑制性突触的稳定性；还会加速少突胶质细胞从祖细胞向成熟髓鞘形成细胞分化，保障神经信号高效传导。

因此，CCN1蛋白就像一位眼观六路的交警，根据十字路口的车流量，及时调节神经回路各路径的神经递质，从而让神经回路既不过度拥堵（避免神经通道异常兴奋），也不让神经通道空置（维持必要的神经信息流通）。简单来说，星形胶质细胞分泌的CCN1蛋白不像多巴胺、血清素那样是传递信息的，而是像水泥或钢筋是负责固定神经结构、稳定神经连结的。

开辟脑神经疾病治疗新路径

研究人员利用基因工程技术移除星形胶质细胞中的CCN1蛋白后发现：成年实验动物重新出现类似幼年时期的可塑性，而且大脑皮层对相关刺激再次产生明显改变，神经回路不再那么固定。这进一步说明，CCN1蛋白像调节旋钮，多一点会让神经元更稳定，人学习新东西比较困难；少一点则让神经元更灵活，人学习新东西更容易，但不够稳定。

这从神经学习的机制上解释了成年人与未成年人的学习能力为何有差异：成年后，星形胶质细胞分泌的CCN1蛋白较多，在它的调节下，神经元比较稳定，不太容易学习新的知识；而在童年和青少年时期，由于CCN1蛋白分泌较少，学习新知识和新技艺比较容易和迅速。

此外，日本理化学研究所脑科学中心的永井淳团队在《自然》发表的一项研究揭示，星形胶质细胞其实是“记忆总监”。它通过情绪贴标+重复验证的双重认证，为重要记忆打上永久保存的标签，让人能记住那些重要的事情。

当星形胶质细胞的种种功能被发现后，科学家致力于研究更重要的“围魏救赵”，即利用星形胶质细胞和CCN1蛋白的调控功能来治疗大脑疾病，如卒中、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤后应激障碍（PTSD）、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病等。

许多大脑神经疾病的原因都是神经元受损，研究人员的初步设想是，降低星形胶质细胞分泌的CCN1蛋白浓度，可能重新增强神经可塑性，帮助患者康复甚至重建大脑受伤神经，治疗大脑功能障碍。比如，提高CCN1蛋白浓度可能稳定异常神经放电，治疗某些癫痫或神经退化症；稳定CCN1蛋白浓度则可能治疗阿尔茨海默病、创伤后应激障碍、抑郁症等。因为这些疾病都涉及神经回路或神经网络的稳定与重塑失衡，而CCN1蛋白显然是调控神经功能的关键。

以阿尔茨海默病为例，该病尽管损伤的是神经元，但也与星形胶质细胞有关。在阿尔茨海默病小鼠模型中，大脑淀粉样β蛋白斑块大量沉积前，研究人员就检测到了星形胶质细胞的形态变化，主要表现为细胞肥大，以及细胞的主要分支和小分支变得更粗、更短和出现更多分支。因此，一方面可以将星形胶质细胞的形态变化作为疾病诊断标志之一；另一方面，星形胶质细胞的形态变化提示其CCN1蛋白表达可能已失衡，可通过补充或抑制CCN1蛋白，恢复大脑神经回路平衡。

星形胶质细胞与阿尔茨海默病的关联还体现在钙信号上。星形胶质细胞可能在疾病早期（远在斑块形成之前）就参与到疾病中，其中一个特征是，星形胶质细胞中的钙信号会下降。当研究人员使用分子工具纠正这种钙信号下降时，受损的神经元活动立即恢复正常，小鼠不再表现出睡眠障碍等一些早期疾病症状。这表明，对星形胶质细胞的钙干预也是治疗阿尔茨海默病的一个靶点。

对于创伤后应激障碍，通过调控CCN1蛋白的表达来进行治疗已经获得动物实验结果的支持。研究人员在实验中对小鼠的记忆进行了精准操控和改写，由此治疗该病，使它们忘掉恐惧的记忆。

研究人员利用光遗传学技术给星形胶质细胞转入光敏感通道蛋白，通过特定波长的光精准调控其活性。当小鼠回忆恐惧经历或事件时，用蓝光抑制基底外侧杏仁核脑区的星形胶质细胞群，70%的小鼠在7天后再次回到曾令其感到恐惧的环境时，不再表现出蜷缩、僵化等恐惧反应，创伤记忆已经弱化。这提示，通过光束和光谱可以治疗创伤后应激障碍，原理是不激活或不过度激活星形胶质细胞的“双重认证系统”，让创伤记忆减弱或消失。同样的原理也可以治疗抑郁症。

模仿大脑“算力”促进AI变革

科学家认为，利用星形胶质细胞可以治疗疾病，还可以“重启”大脑，加强和改变生理功能，比如改进人的学习能力。当人成年后，记忆降低、学习困难之时，可以通过基因工程让星形胶质细胞分泌CCN1蛋白少一点，从而让神经元更灵活，更利于学习。除此之外，利用和模仿星形胶质细胞的特性，有望促进其他领域科技的发展，如让人工智能（AI）发生根本性的变革。

人类的星形胶质细胞比动物所拥有的更多，功能也更强大，这既赋予人类在特殊认知能力方面的提升空间，也为发展超级人工智能提供了可借鉴的模型。研究人员发现，人类星形胶质细胞在结构上比猴子和啮齿动物的更复杂，这意味着星形胶质细胞与智力相关。纽约罗切斯特大学医学中心的神经生物学家迈肯·内德加德等人将人类星形胶质细胞移植到小鼠体内，结果发现，整合后的人类星形胶质细胞保留了大尺寸和复杂性，且这些嵌合小鼠在各种记忆任务中明显比对照组小鼠更聪明。

因此，以人类星形胶质细胞的形状、大小和功能作为模板，可能为陷入能耗困境的AI找到新出口。当前，AI存储信息需要海量数据和巨大算力，而人脑通过星形胶质细胞群的“多日痕迹”机制，存储信息的能效是传统AI的百万倍以上，因为每个星形胶质细胞能连接数十万个突触，并通过钙信号的时空模式编码记忆，这样的“集群计算”既保证了存储容量，又极大降低了能耗。未来，超级AI可借鉴星形胶质细胞的“情绪权重筛选”机制，给信息打上重要性标签，仅对高权重信息进行深度存储，从而实现更节能的智能学习。

总之，对星形胶质细胞的多项研究结果提示，应当重新理解大脑的“稳定”，成年大脑的神经回路稳定并非“被动僵化”，而是星形胶质细胞通过分泌CCN1蛋白进行主动维护的结果。当星形胶质细胞功能正常，CCN1蛋白根据实际需要进行上调或下降来维持动态平衡时，就有可能“重启”大脑，拓展大脑的功能，治愈多种神经疾病。