中国科学家创制高效癌细胞“扫描仪”

人体内的T细胞是免疫系统的主力部队，它们的主要任务是发现和消灭入侵病原体和衰变细胞，如癌细胞，但是总有“漏网之鱼”，原因在于其发现病原体和癌细胞的“扫描仪”——T细胞受体（TCR）并不能完全发挥作用。各国科学家一直希望能找到让TCR稳定发挥的办法，从而使免疫系统对癌细胞实现精准狙击。

中国研究人员近日在国际顶级学术期刊《细胞》上在线发表了一项改造TCR的成果，能快速定位TCR分子中负责识别癌细胞并启动清除程序的“关键位点”，这不仅能让T细胞更快、更精准地抓捕癌细胞，还提供了改造T细胞抗癌的新线索和路径。

寻找癌细胞专属“扫描仪”

人们不容易生病或生病后能较好地康复，是因为体内有强大的免疫系统，它由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质构成：免疫器官包括骨髓（生成免疫细胞）、胸腺（让T细胞成熟）、脾脏和淋巴结（过滤血液和淋巴液中的病原体）；免疫细胞（白细胞），主要包括T细胞（拥有特异性杀伤力）、B细胞（产生抗体）、自然杀伤细胞、巨噬细胞和树突状细胞（负责吞噬与抗原呈递）等；免疫活性物质主要有各种抗体、细胞因子、溶菌酶等。

T细胞是此次我们要重点介绍的免疫细胞。它也被称为T淋巴细胞，起源于骨髓，在胸腺中发育成熟，是适应性免疫系统的核心成分，通过表面特异性T细胞受体即TCR，识别并攻击被病原体感染的细胞、癌细胞等。具体来说，TCR识别病原体和癌细胞是通过抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）来进行的，因为pMHC表达于抗原提呈细胞或靶细胞，如癌细胞表面。

既然TCR这么有用，为什么癌细胞还能逃逸呢？通过基因重排，人的TCR分子种类可能高达1015至1018种，以对付不同的敌人，相当于“扫描仪”，但这些“扫描仪”发挥并不稳定。

实际上，癌细胞“扫描仪”是由成千上万种氨基酸以不同方式和结构组成的，这些氨基酸是识别癌细胞的关键按钮。而TCR分子不能每次都成功识别癌细胞的原因是其“扫描仪”的构造还不够精妙，容易脱靶或灵敏度不足。多年来，研究人员一直希望能解决这个难题，从众多TCR分子中筛选出最灵敏的“扫描仪”型号，并把它们装配到癌症患者的免疫T细胞上，帮助免疫系统精确锁定并消灭癌细胞。

现在，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心团队研发出“组氨酸扫描法”，即基于组氨酸位点的升级版“扫描仪”，能精准快速定位TCR分子中负责识别癌细胞并启动清除程序的关键位点。简单来说，该研究成果让TCR分子显著提高了识别癌细胞特有的pMHC抗原分子的能力，使T细胞能快速准确捕获癌细胞，并启动杀伤癌细胞的机制，对提高癌症治疗效率有极大帮助。

研究人员发现，把TCR上某些关键位置的氨基酸替换成组氨酸（蛋白质的20种氨基酸之一），能让TCR分子与癌细胞的pMHC形成更稳固的“逆锁键”结构，强化二者的绑定能力。逆锁键是什么呢？它相当于建筑工程中的销子，用于定位和紧固零部件，让零部件的两端不会脱落。

没有经过改造的TCR分子即便识别并抓住了癌细胞，也容易脱手。而改造后的TCR分子会升级成为强力“扫描仪”，在发现癌细胞的同时，发挥销子（逆锁键）的作用，让TCR分子与癌细胞结合得格外紧密和牢固，促进T细胞快速、充分活化，并有时间启动后续杀伤癌细胞的程序。

中国研究打造“增强版”T细胞

T细胞的抗癌过程是：识别并抓住癌细胞，活化，再形成免疫突触，即T细胞与癌细胞紧密接触，防止杀伤性物质泄漏出来损伤健康组织；接下来，T细胞释放毒性物质，如释放穿孔素（在癌细胞膜上打孔）和颗粒酶（进入癌细胞触发凋亡），导致癌细胞死亡；此外，T细胞还会释放干扰素-γ等细胞因子，直接抑制肿瘤生长并激活其他免疫细胞，如自然杀伤细胞，共同杀灭癌细胞。

用组氨酸替换氨基酸来改造TCR分子，可以制备出高灵敏度的“增强版”T细胞，开启和实施免疫治疗，即T细胞受体-基因工程化T细胞疗法（TCR-T）。这种免疫疗法可显著提升杀伤癌细胞的能力，同时避免误伤健康细胞。

过去一些研究已证明，TCR-T治疗癌症是有效的，这是一种将识别特定肿瘤抗原的TCR基因转入患者自身T细胞中，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞的免疫治疗技术，目前主要用于滑膜肉瘤、肝癌、肺癌等实体瘤的临床治疗。尽管该疗法对实体瘤有效，但由于识别靶向肿瘤抗原的有效性和特异性仍存在难度，疗效并不算理想。

随着中国研发的“组氨酸扫描法”问世，这一局面将得以扭转。“组氨酸扫描法”改造的TCR具有通用性。研究人员选取十余种针对病毒抗原、公共新抗原、癌-睾丸抗原（一类特异性表达于睾丸生殖细胞及多种肿瘤组织的肿瘤相关抗原）、过度表达抗原及分化抗原的人源和鼠源TCR，系统开展了组氨酸扫描改造试验。结果显示，每种TCR中都能发现近十个激活水平显著提高的改造点，这证明“组氨酸扫描法”是一种适用于多种类型TCR的通用逆锁键改造技术。

中国的研究不仅证明了“组氨酸扫描法”的安全性，还进一步证明了经过改造的TCR-T在黑色素瘤、血液瘤、肠癌和骨肉瘤等多种动物模型中均有更强的肿瘤识别与清除能力。科学家认为，这是一种有巨大临床应用价值的抗癌疗法。当然，这种改造后的TCR-T疗法还需要临床试验性治疗来验证。

改造T细胞可“通杀”血液肿瘤和实体癌

在现阶段，增强T细胞识别和杀伤癌细胞的能力来治疗癌症，是国内外临床医生和研究人员的共识，也是免疫疗法的首选，原因是这种疗法副作用少、见效快、治愈率高、治愈后生存期较长。

而改造T细胞受体又是免疫疗法的重中之重。事实上，在TCR-T之前，人们已经研发出CAR-T（嵌合抗原受体T细胞疗法）并进入临床。该技术通过基因工程改造患者自身T细胞以精准杀伤癌细胞，特别适用于白血病和淋巴瘤等血液肿瘤治疗，被视为“一针清除癌细胞”的先进手段。当时，医疗界认为这一疗法引领着癌症免疫细胞疗法的新方向，而且预测CAR-T可能成为2025年乃至未来几年诺贝尔生理学或医学奖的强有力竞争者。

CAR-T与前面介绍的TCR-T具有同样的理念和相似的手段，都是改造T细胞受体以增强T细胞识别和杀伤癌细胞的能力。

具体来说，CAR-T细胞疗法是一种高度定制的细胞免疫疗法，通过提取患者自身的T细胞，在体外进行基因工程修饰产生嵌合抗原受体（CAR），从而赋予T细胞特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。CAR-T有几个环节：先从癌症患者体内提取免疫T细胞，用基因技术为这些T细胞安装嵌合抗原受体，使其成为CAR-T细胞，并在实验室环境中大量培养这些经过改造的T细胞；然后，将扩增后的CAR-T细胞通过类似输血的方式回输到患者体内；最后，CAR-T细胞在患者体内准确识别并消灭带有特定标志的癌细胞。

目前，中国已在CAR-T细胞疗法领域取得较大成功，上市多款自主研发产品（如阿基仑赛），在血液肿瘤治疗中达到国际先进的总体有效率，同时还成功探索出通用型CAR-T、体内制备CAR-T，以及针对实体瘤的纳米技术解决方案，显著提高了难治性癌症患者的生存率。

2025年，华中科技大学同济医学院一个研究团队公布的研究结果表明，采用CAR-T治疗4例多发性骨髓瘤患者的总体有效率达100%，其中2例达到严格意义上的完全缓解状态。同年，华中科技大学同济医学院的另一个团队发表了CAR-T治疗晚期转移性非小细胞肺癌的最新Ⅰ期临床试

验结果。他们利用精准生物研发的靶向癌胚抗原（一种酸性糖蛋白，广泛存在于胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌和肺癌细胞）的CAR-T细胞疗法（C-13-X）治疗15例病情严重、多线治疗失败的晚期转移性非小细胞肺癌患者。结果显示，患者1年总生存率高达71.1%，客观缓解率达47%，疾病控制率达87%，其中肺部靶病灶控制率高达93%。

总体而言，更早进入临床的CAR-T治疗血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）有效，但对实体瘤如肺癌、肝癌等的疗效并不佳，其原因是多方面的。实体瘤的结构复杂而且防御严密，肿瘤内部致密的基质和紊乱血管导致CAR-T细胞难以浸润到癌细胞内。同时，实体瘤还存在高度抗原异质性，容易造成CAR-T漏杀癌细胞，导致病情复发。

在这种情况下，中国研究人员基于“组氨酸扫描法”改造T细胞受体之后，采用TCR-T治疗能弥补CAR-T治疗不容易识别癌细胞的缺陷。换句话说，这两种T细胞免疫疗法能相互补充，既可以高效治疗血液肿瘤，也能治疗实体癌，只待未来TCR-T成功通过临床试验来证明自己的实用价值。

“组氨酸扫描法”为抗癌提供更多可能

所谓“条条大路通罗马”，改造T细胞受体以识别和杀伤癌细胞还有很多方式。

美国西奈山伊坎医学院的研究人员研发了一种实验性CAR-T免疫疗法，它不直接攻击癌细胞，而是攻击保护癌细胞的细胞。这是一种改造T细胞受体识别和杀灭特殊癌细胞的技术，同样可以治疗癌症。该疗法类似于特洛伊木马策略，通过靶向一种负责守护癌细胞的巨噬细胞进入肿瘤，然后解除这些保护者的武装，并打开肿瘤的大门，让免疫系统清除癌细胞。

前面提到，CAR-T疗法对实体瘤疗效较低的一个原因是，像肺癌和卵巢癌这样的实体瘤会主动抑制其周围的免疫系统，在癌细胞周围形成保护性细胞，即肿瘤巨噬细胞。巨噬细胞在正常组织和肿瘤中的表现不一样。在健康组织中，巨噬细胞对抗感染并帮助修复损伤，但在肿瘤内部，巨噬细胞被重编程做出相反的事情，即阻挡免疫攻击，帮助癌细胞生存和扩散。

于是，研究团队用经过改造的免疫细胞即CAR-T细胞来特异性清除肿瘤巨噬细胞，同时保留正常的巨噬细胞，并将肿瘤从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。用这些CAR-T细胞治疗患有转移性肺癌和卵巢癌的小鼠，一些小鼠的生存期延长了几个月，更多的小鼠被完全治愈。研究人员利用先进的空间基因组学技术分析后发现，这种疗法重塑了肿瘤环境，一边清除肿瘤巨噬细胞，一边吸引能够杀死癌细胞的免疫细胞进入肿瘤内部，最终让其凋亡。

巨噬细胞存在于所有类型的肿瘤中，有时数量甚至超过癌细胞，因为肿瘤利用它们作为盾牌，而改造后的CAR-T疗法能将这些巨噬细胞从保护癌细胞转变为杀死癌细胞。下一步，研究人员将进行人体研究来确定其是否真的安全有效。

总之，改造T细胞受体以识别和杀伤癌细胞有了中国研发的“组氨酸扫描法”，就有希望形成新的TCR-T，同时还能对已经进入临床的CAR-T进行改造，让抗癌疗法既能直接攻击癌细胞，又能破坏保护癌细胞的肿瘤巨噬细胞。随着科学技术的发展，改进和增强T细胞受体的方式还会不断更新，T细胞识别和攻击癌细胞能力越强，免疫疗法就能为治疗癌症提供越多可能。