1965年
5月22日至29日,重上井冈山。
7月27日,会见从海外归来的原国民党政府代总统李宗仁和夫人。
11月初,批准发表《评新编历史剧〈海瑞罢官〉》一文,揭开“文化大革命”的序幕。
1966年
3月12日,致信刘少奇,提出“备战备荒为人民”。
3月底,错误地指责由彭真主持制定的文化革命五人小组《关于当前学术讨论的汇报提纲》。
5月7日,作出“五·七指示”,提出人民解放军“应该是一个大学校”,各行各业要以本业为主,“兼学别样”,“教育要革命”等。
5月16日,中共中央政治局扩大会议通过毛泽东主持制定的《中国共产党中央委员会通知》,对当时党和国家政治形势作了严重错误的估计。
8月1日至12日,主持召开中共八届十一中全会,通过《关于无产阶级文化大革命的决定》。会议期间,印发了毛泽东5日写的《炮打司令部--我的一张大字报》,不点名地批评了刘少奇、邓小平。5月的中央政治局扩大会议和这次会议的召开,是“文化大革命”全面发动的标志。
8月18日至11月26日,在北京先后八次接见来自全国各地的院校师生和红卫兵。
1967年
1月,对上海“一月革命”表示支持。此后夺权之风遍及全国。
1月23日,批示《发出中国人民解放军坚决支持革命左派群众的决定》。
2月11日和16日,谭震林、陈毅、叶剑英、李富春、李先念、徐向前、聂荣臻等不满林彪、江青一伙的倒行逆施,对“文化大革命”的错误做法提出了强烈的批评,是为“大闹怀仁堂”。毛泽东在听取了中央文革小组的汇报后,表示很不满意。
6月17日,我国第一颗氢弹爆炸成功。
7月至9月,视察华北、中南和华东地区,号召“实现革命的大联合”,指出“正确地对待干部”。
8月底,批准对中央文革小组成员王力、关锋实行隔离审查。1968年1月,又对戚本禹实行隔离审查。
1968年
1月16日,对江青等人送来的所谓“伍豪等脱离共产党启事”等材料作出重要批示:“此事早已弄清,是国民党造谣污蔑”,使他们诬陷周恩来的图谋未能得逞。
10月13日至31日,主持召开中共八届十二中全会,在极不正常的情况下,通过诬陷刘少奇并开除他的党籍的错误决定。
12月22日,“知识青年到农村去,接受贫下中农的再教育,很有必要”的指示,在《人民日报》发表,知识青年上山下乡的热潮由此开始。
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